Webinar de 10 juin 2020 d’OVID Therapeutics

Présentation des avancées du programme Angelman chez Ovid Therapeutics

Personnes en charge de la présentation au sein d’OVID :

• Jeremy Levin, directeur général
• Amit Rakhit, président et directeur médical en charge du programme Angelman
• Luke Rosen, lien avec les familles

Cette présentation ne s’appuyait pas sur un support mais nous vous retranscrivons les messages importants dans son déroulé chronologique.

L’introduction a été réalisée par Jeremy Levin qui est revenu sur l’impact du COVID avec la promesse de mettre tout en œuvre pour lancer le programme Neptune. En effet, il a souligné les autres recherches en cours qui constituent une opportunité formidable qu’elle soit en thérapie génique ou par antisens avec la croyance que la combinaison des médicaments permettra d’améliorer demain les conditions de vie des patients Angelman.

Amit Rakhit est ensuite revenu rapidement sur l’histoire d’OVID sur le syndrome d’Angelman avec la molécule OV101

Les essais passés et en cours sont basés sur l’échelle CGI (Clinical Global Impression Improvement). Dr. Rakhit a expliqué que cette échelle permettait d’englober le comportement, la motricité, la communication, le sommeil. En comparant la situation avant et après le traitement ; elle mesure son impact sur la globalité d’un individu tout en prenant en compte l’hétérogénéité de la population Angelman.

STARS, étude clinique de phase 2, a permis de montrer l’efficacité d’OV101 de manière statistique sur une population de 88 personnes ayant entre 13 et 49 ans ainsi qu’une tolérance avec cependant quelques effets indésirables essentiellement gastriques, nausées, irritabilité. La tolérance et la sécurité s’appuient aussi sur une étude plus large sur l’insomnie de plus de 4000 personnes prenant OV101. Les résultats et conclusions définitives de l’étude seront bientôt finalisés auprès de la FDA.

L’étude NEPTUNE est une étude de phase 3 avant commercialisation éventuelle du médicament OV101 si celui-ci montre son efficacité vis-à-vis des régulateurs. Les participants dans l’étude NEPTUNE sont des enfants en comparaison avec les adolescents et adultes de STARS : patients ayant entre 4 et 12 ans. 5 enfants entre 2 et 3 ans sont aussi inclus dans l’essai, non pour tester l’efficacité mais juste pour voir comment le médicament est métabolisé au sein de l’organisme. Les patients auront de manière aléatoire soit le placebo, soit OV101 en comprimé journalier avec une seule prise à l’heure du coucher. Le dosage dépend du poids de la personne et l’étude durera 3 mois comme STARS. Ils vont mesurer entre autres le sommeil avec des outils comme une montre. Il y a trois visites cliniques prévues au démarrage, à T0+6, à T0+12 semaines et aussi des échanges par téléphone pour faire face à des problèmes/questions des familles et s’assurer de la sécurité des patients.

Après la fin de l’étude NEPTUNE au bout de 12 semaines, tous les participants peuvent participer à l’étude plus long terme ELARA pour continuer à mesurer l’effet d’OV101. Dans le cadre d’ELARA, des fratries atteintes par Angelman pourront aussi participer ce qui n’était pas le cas dans l’inclusion des programmes STARS et NEPTUNE.

Le nombre de participants à NEPTUNE était initialement de 60 enfants et est passé à 90 enfants avec un processus de recrutement en cours de finalisation perturbé par le COVID. L’autorité Européenne (EMA équivalent de la FDA) a demandé des analyses supplémentaires pour que l’étude statistique soit pertinente avec une taille de cohorte plus importante.

Les sites investigateurs sont USA, Israël (Tel Aviv), Australie, Allemagne (Munich), Pays-Bas (Rotterdam), Italie (potentiellement mais pas encore certain à Milan). Des informations complémentaires peuvent être trouvées sur le site : https://angelmanstudy.com/

Le recrutement sera finalisé d’ici Août avec des résultats prévus en cette fin d’année au 4ème trimestre. Ils espèrent aussi pouvoir communiquer rapidement fin 2020/début 2021 sur les données provenant d’ELARA.

Le COVID a aussi un impact sur l’étude et le protocole : de la télémédecine en lieu et place des visites sur le centre investigateur ou encore l’utilisation des laboratoires en local pour des analyses sanguines et une logistique d’approvisionnement en OV101 directement auprès des familles.

QUESTIONS :

Pourquoi est-on passé dans NEPTUNE à une simple dose alors que dans STARS, il y avait aussi un bras de l’étude avec deux doses (matin / soir) ?

Un des objectifs de la phase 2 à travers STARS était de savoir le bon dosage à administrer. Il est apparu qu’une dose/jour était la solution la plus efficace alors que deux doses/jours sur le récepteur GABA pouvait conduire à des effets paradoxaux et une tolérance moindre.

Jeremy Levin précise que ce phénomène est souvent observé dans de nombreuses études notamment sur l’animal où un surdosage produit des effets moindres. Les études cliniques précédentes avaient pour objet de trouver la dose optimale permettant d’assurer la sécurité tout en maximisant l’efficacité. C’est ceci qui a conduit à la préconisation du dosage pour NEPTUNE.

Que peut-on dire de l’évaluation de l’efficacité du traitement d’un point de vue statistique ?

Amit Rakhit revient sur l’échelle CGI avec une augmentation de 0.8 point en moyenne de la cohorte. Il pense que l’évaluation à venir pour des enfants sera assez similaire à ce qu’ils ont pu observer dans le cadre de STARS en comparant les résultats avec des adultes de 25 ans en termes de communication, de motricité, de sommeil…

A propos de l’inclusion de personnes avec des âges différents, y aura-t-il besoin d’études cliniques par la suite ?

Cela dépendra des résultats de NEPTUNE et fonction des résultats, ils verront les étapes suivantes.

Est-il prévu d’inclure le UK dans l’étude Européenne ?

Ils n’ont pas prévu d’ouvrir d’autres sites investigateurs que ceux mentionnés préalablement avec un recrutement finalisé pendant l’été. Cependant, il est potentiellement possible d’une prise en charge des trajets par un centre investigateur. Il faut se rapprocher du centre en question.

Lié au statut d’Orphan Drug (médicament pour maladie orpheline) associé à OV101, combien de temps le FDA approval dure pour suivre la phase 3 associée à NEPTUNE ?

Typiquement, cela peut être de l’ordre d’un an mais avec le status d’Orphan Drug, cela peut être plus rapide de 6 à 9 mois suite à la soumission. Mais Ahmit Rakhit précise qu’il y a de nombreuses étapes jusqu’à la soumission fonction des données de NEPTUNE et des échanges avec les autorités réglementaires.

Quelle est la plage d’âge dans l’étude long terme ELARA ?

Ce sont les plages d’âge des études précédentes (STARS de 13 à 49 ans) et du programme précédent PK de phase 1 (adolescents) et par la suite les personnes du programme NEPTUNE qui le souhaitent (de 4 à 12 ans).

Est-ce que vous êtes uniquement focus sur l’approval FDA ?

Dans le cadre de NEPTUNE, les échanges sont globaux avec la FDA(USA), mais aussi EMA (Europe), Canada, Australie, Israël, Japon…

Si j’ai eu le COVID, puis-je participer à l’étude ?

L’évaluation se fera par le centre investigateur mais il est important d’être guéri pour la sécurité des patients et éviter des effets de bord de mesure dans le cadre d’un essai clinique.

Et à propos des enfants de moins de 2 ans ?

Le diagnostic du syndrome s’opère généralement entre 18 mois et 4 ans. La période avant deux ans est aussi une période forte de développement et OVID ne souhaite pas à l’heure actuelle introduire des facteurs de croissance extérieure entre la naissance et les 2 ans. Ce n’est pas pris en compte dans l’étude actuelle mais potentiellement dans des études futures. L’enjeu premier est avant tout de s’assurer de l’efficacité du traitement même si pour l’instant, celui-ci a été bien toléré et d’avoir une connaissance plus forte des petits enfants (3/4 ans) ce qui sera le cas à travers NEPTUNE.

Une question à propos des traitements médicamenteux (antiépileptique ou autres) pour participer au programme NEPTUNE ?

Il faut que le médicament soit pris a minima depuis 4 semaines avant l’étude et que la posologie soit stable.

Une question à propos d’OV881 ?

OV881 est un micro ARN qui est au stade de recherche pour activer l’allèle paternel. OVID croit aux approches combinées avec OV101 et OV881 qui agit sur le gène UBE3A ou en combinaison avec d’autres molécules réalisées par d’autres laboratoires.

A propos du protocole d’affectation entre les deux groupes (Placebo / OV101) ?

C’est un processus d’affectation aléatoire. Ni le patient ni le clinicien ne sait s’il a le traitement avant la fin de l’étude.

A propos des améliorations observées à travers l’échelle CGI, pouvez-vous être plus concret ?

A travers STARS, des améliorations sur le sommeil, les problèmes d’équilibre, le comportement, ou l’interaction avec son environnement ont pu être observées et seront mesurées dans le cadre de NEPTUNE. Dans le cadre de STARS, plus de 60% des patients ont eu des effets bénéfiques et souvent dans de nombreux domaines.