Bonjour famille et amis de FAST,

Quelle année 2021 ! se terminant par un merveilleux sommet mondial et un gala en personne ! Le sommet mondial et le gala FAST Forward Together se sont déroulés cette année à Austin, au Texas, et c’était une ville hôte fantastique. Moi et quelques autres avons réussi à attraper des tacos assez incroyables, un barbecue et à voir des pianistes en duel pendant que nous étions en ville. C’était merveilleux de voir de vieux amis et d’en rencontrer de nouveaux, dont beaucoup que je connaissais auparavant uniquement via Facebook, oui je passe trop de temps sur cette plateforme. Je pense que tous ceux qui ont assisté en personne et virtuellement peuvent convenir que la science était sensationnelle et que l’avenir du SA est extrêmement optimiste.

Quelques faits saillants : pour la toute première année, FAST a dû diviser la recherche universitaire et universitaire et les mises à jour de l’industrie en DEUX jours. C’est une nouvelle incroyable. Cela signifie qu’il y a tellement de travaux de recherche et d’essais cliniques en cours sur le SA que nous ne pourrions pas tout intégrer en une seule journée.

Le premier jour, la recherche universitaire a été présentée et ce qui m’a vraiment marqué, c’est de réaliser à quel point FAST ouvre la voie, non seulement pour le SA mais pour tant d’autres troubles neurodéveloppementaux en général. FAST pose et répond au type de questions auxquelles l’ensemble du domaine neurologique est aux prises : quelle est la meilleure façon d’administrer une thérapie génique, où exactement la thérapie doit-elle aller, combien (est-ce assez ou est-ce trop), quelle thérapie sur les différents génotypes, qu’en est-il des différents âges, existe-t-il une fenêtre critique pour la thérapie, comment pouvons-nous prédire au mieux une thérapie réussie en utilisant des modèles de souris et de rats.

Nous avons entendu parler des progrès réalisés de différentes manières pour administrer la thérapie génique par les Drs. Jan Nolta et Joe Anderson, en utilisant les propres cellules sanguines modifiées d’un patient, une nouvelle version du gène UBE3A pourrait être transférée dans le cerveau et les neurones pourraient reprendre cette construction UBE3A et l’utiliser là où elle est nécessaire. Cette méthode, lorsqu’elle est utilisée dans le modèle de souris adulte SA, a montré une récupération complète de la motricité, de l’équilibre, de la cognition et de l’anxiété. Le groupe de l’UC Davis intègre maintenant cela dans des études permettant l’IND, ce qui signifie que les essais cliniques arrivent bientôt ! De plus, de l’UC Davis, nous avons reçu des mises à jour sur le projet d’infrastructure incroyablement réussi qui permet à TOUS les chercheurs travaillant sur le SA de tester des traitements potentiels sur les modèles animaux à la pointe de la technologie, contribuant ainsi à accélérer le processus vers les essais cliniques.

Nous avons entendu des mises à jour de l’équipe de Jim Wilson à UPenn sur plusieurs approches de thérapie génique, y compris les miARN, CRISPR, un nouveau remplacement de hUBE3A et l’ADNc UBE3A, tous utilisant les méthodes de livraison de pointe dans l’AAV, qui ont été utilisées avec succès dans de nombreux thérapies géniques, y compris des maladies comme la SMA.

Le Dr Jiang a fourni une mise à jour sur les progrès de la toute première banque de cellules souches SA qui comprend de nombreux exemples de TOUS les génotypes, y compris une grande délétion, une petite délétion, UPD, ICD, gain de fonction UBE3A, perte de fonction UBE3A et contrôles des frères et sœurs , et comment ces lignes seront globalement disponibles pour le partage dès qu’elles seront chacune produite, ce qui a déjà donné lieu à de nombreuses collaborations. Cela transformera notre compréhension de base sur le SA et, espérons-le, nous aidera à mieux adapter les traitements à chaque génotype. Ces lignées seront ensuite transformées en organoïdes cérébraux pour un dépistage plus sophistiqué des médicaments.

Nous avons écouté le Dr Keung, qui fabrique ces organoïdes à partir des cellules souches du SA pour créer le modèle de cellule humaine le plus pertinent possible pour mieux comprendre le SA et dépister les futures thérapies et comprendre les différences entre les différents génotypes, y compris l’ICD-Mosaic. La recherche présentée a mis en évidence des progrès incroyables et de solides efforts de collaboration. Toute l’équipe scientifique de FAST travaille ensemble, à partir de ses propres silos, et se fournit mutuellement des matériaux et des idées, permettant d’avancer rapidement vers un remède, ENSEMBLE.

Le deuxième jour, l’industrie nous a parlé des essais cliniques humains en cours et futurs. Le Dr David Segal a prononcé le discours d’ouverture et a souligné à quel point le domaine de la thérapie génique a évolué et à quel point le SA est à l’avant-garde de ce domaine, dépassant de loin ses attentes lorsqu’il est entré dans cet espace il y a plus d’une douzaine d’années.

Nous avons entendu parler de certaines des initiatives d’ABOM (Angelman Syndrome Biomarker and Outcome Measure), comme la mesure de communication appelée ORCA et l’évaluation de la marche appelée Actimyo, qui ont pris en charge certains des paramètres évalués dans une étude d’histoire naturelle en cours qui vient d’être lancée au Royaume-Uni sous la direction du Dr Laurent Servais. Ces mesures sont maintenant mises en œuvre dans de multiples essais cliniques et d’autres troubles neurologiques.

Le Dr Emil Kakkis, d’Ultragenyx Pharmaceuticals, nous a informés des défis et des succès des essais cliniques, en utilisant l’essai GeneTx comme exemple. Il a expliqué avec beaucoup d’éloquence comment les participants ont montré des améliorations objectives, malgré les événements indésirables graves observés, et comment il y a un regain d’espoir pour une voie potentiellement efficace avec un nouveau schéma posologique.

Drs. Stromatt et Berry-Kravis ont développé l’essai GeneTx, KIK-AS, et ont partagé des données impressionnantes Vineland-3, Bayley-4, CGI-I-AS, ORCA, Actimyo et EEG chez les cinq premiers patients inscrits. Les données montrent une tendance à l’amélioration des activités de la vie quotidienne, de la motricité fine, de la motricité globale, de la communication et du sommeil, pour n’en nommer que quelques-unes.

Roche a fourni une mise à jour sur le recrutement dans son essai appelé TANGELO, un oligonucléotide antisens (STOP the STOP/activation de l’allèle paternel UBE3A). Ils incluent maintenant les cohortes les plus jeunes. Ils n’ont partagé aucune donnée clinique à ce stade. Ils ont néanmoins partagé certains événements indésirables observés, notamment de la fièvre, des vomissements et d’autres affections qui semblent être de courte durée.

Ionis a fait une mise à jour prometteuse sur son essai HALOS, qui devrait commencer au début de 2022. Il s’agit d’un autre ASO. Cela signifie qu’en 2022, il y aura TROIS essais ASO sur le syndrome !

Une autre technologie prometteuse en préparation pour 2022 est un médicament à petite molécule de Neuren Pharmaceuticals qui se concentre sur l’amélioration de plusieurs des symptômes du SA et qui s’est révélé prometteur dans un modèle de rongeur.

Taysha Gene Therapies a également présenté une mise à jour de ses stratégies pour led SA, y compris une approche de remplacement de gène à double isoforme et une approche d’activation paternelle shRNA. Ils avancent sur 2 programmes en parallèle !

Le message général était celui d’espoir, de détermination et de possibilités. Celui qui m’a fait croire que 2022 allait être une année incroyable, comme l’a dit l’un des orateurs, « FAST va obtenir des traitements et ensuite cet événement ne sera qu’une réunion de retrouvailles. » Des jours meilleurs arrivent, et 2022 n’est que le début. Du point de vue d’un scientifique, je peux attester que FAST est allé si loin et est une source d’inspiration pour l’ensemble du domaine des troubles neurodéveloppementaux. C’est un honneur de travailler avec cette communauté. Les années 2020 sont enfin la bonne décennie pour être un être humain atteint du syndrome d’Angelman, car les traitements transformateurs arrivent, et ils arrivent RAPIDEMENT. Alors, préparons-nous à changer le slogan en #curedAngelman !

Barbara Bailus, Ph.D., FAST Scientific Advisory Board Chair