ALOGABAT est un nouveau traitement potentiel sur le syndrome d’Angelman pour les patients ayant une délétion.

Pourquoi restreindre cet essai sur le génotype délétion ?

Il y a une raison scientifique pour commencer cet essai uniquement sur ce génotype.

• Nous savons de même que la communauté que les personnes ayant une délétion ont des symptômes plus forts que les autres génotypes.
• Les gènes supprimés en plus du gène UBE3A pourraient contribuer à la physiopathologie observée chez les délétions.

Si vous regardez l’échelle de Bayley qui est une échelle connue et que vous regardez le domaine de la cognition (mais cela serait valide avec d’autres domaines comme la communication), et que vous observez la courbe rouge à savoir les délétions et que vous les comparez avec la courbe bleu à savoir les non-délétions, et la courbe en gris pour représenter les individus sains, alors on observe que les scores sont en moyenne plus faibles que les autres génotypes. La même conclusion peut être observée sur l’épilepsie avec des épilepsies plus fréquentes pour les individus ayant une délétion.

Délétion signifie qu’il y a une large portion du matériel génétique qui n’est pas présent. Cela ne concerne pas uniquement le gène UBE3A mais aussi d’autres gènes dont les gènes récepteurs GABA. TD représente un individu normal n’ayant pas le SA. MUT représente un individu ayant une mutation sur le gène UBE3A Del représente un individu ayant une délétion. Suivant la taille de la délétion, un certain nombre de gènes sont supprimés et notamment GABRB3, GABRA5, GABRG3

Si on regarde le block de 3 gènes et qu’on zoome sur eux :

Ces 3 gènes permettent de produire différentes protéines qui assemblées entre elles permettent la production de la protéine  récepteurs.

Au sein du cerveau, il y a des neurones qui communiquent entre eux avec des neurotransmetteurs. Un des neurotransmetteurs les plus importants est GABA qui est en jaune sur le schéma. GABA récepteurs ont un rôle important dans le développement du cerveau et dans le fonctionnement neuronal. Afin de communiquer, le GABA doit se lier à son récepteur qui est la protéine localisée sur la surface des neurones.

Dans le cas d’un patient SA ayant une délétion, il y a une réduction du nombre de récepteurs ce qui pourrait expliquer la sévérité plus grande qu’on observe sur ces individus. Les dysfonctionnements sur ce récepteur sont déjà reliés avec des troubles neurodéveloppementaux et de l’épilepsie.

Hypothèse sur les personnes SA ayant une délétion

Bien que la correction de la perte UBE3A est essentiel pour un traitement du SA (y compris pour les délétions), le récepteurs pourrait améliorer la symptomatologie et contribuer à un meilleur développement du cerveau pour les personnes ayant une délétion.

Alogabat : un traitement oral qui permet d’améliorer le fonctionnement du récepteur

Alogabat est un médicament oral pris une fois par jour qui cible le fonctionnement du récepteurs

Alogabat a déjà été testé sur des volontaires sains et il est aussi testé dans un autre essai clinique sur le spectre autistique chez l’adulte/adolescent. Comme le laboratoire Roche a des données, ils peuvent indiquer que l’Alogabat a démontré une bonne sécurité à date.

Vous pouvez voir en vert sur le schéma Alogabat sur le récepteur et il se lie au GABA afin d’exprimer la fonction de réceptacle.

ALDEBARAN : un essai clinique de phase 2a sur le SA pour les personnes ayant une délétion

ALDEBARAN est le nom de l’essai clinique associé à Alogabat, essai clinique de phase 2a pour les patients SA ayant une délétion.

• C’est un essai ouvert (pas de placebo, c’est-à-dire que toutes les personnes auront le traitement).
• La durée sera de 12 semaines pour investiguer la pharmacocinétique, de même que la tolérance/sécurité et aussi dans le but de valider le mécanisme d’Alogabat.
• Différents dosages d’Alogabat et d’identification de la réponse sur le signal EEG

ALDEBARAN prévoit de :

• recruter 56 participants homme/femme entre 5 et 17 ans ayant une délétion SA
• d’être potentiellement présent dans 6 pays avec 20 centres investigateurs
• commencer début 2023