Ovid Therapeutics annonce des données de référence positives de l’essai de phase 2 STARS sur OV101 pour le traitement du syndrome d’Angelman

– OV101 a atteint le critère principal de sécurité et de tolérabilité –

– Amélioration robuste et statistiquement significative (p = 0,0006) du premier critère d’efficacité pré-spécifié (CGI-I) observée à 12 semaines de traitement dans le groupe à dose une fois par jour par rapport au placebo –

– Le support de données STARS prévoit de faire progresser le développement d’OV101 et de discuter avec les autorités réglementaires des prochaines étapes pour une voie d’enregistrement

NEW YORK, 6 août 2018 (GLOBE NEWSWIRE) – Ovid Therapeutics Inc. (NASDAQ: OVID), une société biopharmaceutique engagée dans le développement de médicaments qui transforment la vie des personnes atteintes de maladies neurologiques rares, a annoncé aujourd’hui que l’essai de phase 2 STARS de OV101 a atteint son objectif principal de sécurité et de tolérabilité. Le médicament expérimental a montré un profil de sécurité favorable et a été bien toléré chez les adultes et les adolescents atteints du syndrome d’Angelman. OV101 est le seul agoniste sélectif des récepteurs GABAA extrasynaptiques en développement dont il a été démontré qu’il modifie l’inhibition tonique, un mécanisme physiopathologique sous-jacent clé du syndrome d’Angelman. Le fondateur, président et directeur scientifique d’Ovid, Matthew pendant, M.D., DSc, FACP, présentera les données aujourd’hui au Symposium de recherche 2018 Angelman Syndrome Foundation / Duplication15q à Chapel Hill, en Caroline du Nord.

L’étude internationale de phase 2 STARS est le premier essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, parrainé par l’industrie pour le syndrome d’Angelman. L’étude a randomisé 88 patients dans trois groupes: une dose une fois par jour ou deux fois par jour d’OV101, ou un placebo. Lors de l’analyse d’efficacité prédéfinie à 12 semaines de traitement, l’OV101 a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans les impressions cliniques globales d’amélioration évaluées par le médecin (CGI-I) – une mesure couramment utilisée dans les essais cliniques qui permet au médecin de capturer un ensemble de symptômes cliniques. CGI-I a été classée première dans le plan statistique supérieur. Des analyses ultérieures de la hiérarchie ont été menées sur un sous-ensemble d’échelles prédéfini dans les domaines du comportement, du sommeil et de la démarche. Bien que l’analyse de ces sous-ensembles prédéfinis n’ait pas montré de différence statistiquement significative par rapport au placebo, des analyses complètes des données sur ces domaines sont en cours et seront communiquées à l’avenir. Ovid a l’intention de discuter de ces données avec les autorités réglementaires afin de déterminer les prochaines étapes d’une voie d’enregistrement. Sur la base de ces données, la société prévoit de lancer au quatrième trimestre 2018 une étude d’extension ouverte (nommée ELARA); Les patients atteints du syndrome d’Angelman qui ont terminé une étude antérieure OV101 peuvent être éligibles pour recevoir le médicament expérimental dans cette étude.

Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique rare et permanente qui affecte 1 personne sur 15000 aux États-Unis. Elle se caractérise par de graves troubles du comportement, de l’apprentissage, de la communication verbale, de la motricité et du sommeil, et il n’existe aucun médicament approuvé par la FDA ou un paradigme de traitements établis pour cette affection. S’il est approuvé, l’OV101 pourrait être le premier médicament à cibler spécifiquement un dysfonctionnement neurologique sous-jacent clé du syndrome d’Angelman – une inhibition tonique altérée, qui est le plus souvent causée par une perturbation du gène UBE3A.

« Nous sommes enthousiasmés par ces données, car il s’agit de la première démonstration d’un effet clinique positif sur la symptomatologie globale du syndrome d’Angelman », a déclaré Jeremy Levin, DPhil, MB, BChir, président et chef de la direction d’Ovid Therapeutics. «En collaboration avec la communauté Angelman, nous avons conçu une étude robuste pour évaluer des paramètres pré-spécifiés qui pourraient ouvrir la voie à une voie d’enregistrement pour un trouble qui n’a pas de médicaments préalablement approuvés. Ces données sont un hommage aux patients et à leurs familles, et nous les remercions. »

«Ces données initiales de l’étude STARS sont encourageantes, en particulier l’amélioration statistiquement significative des symptômes globaux que nous voyons dans l’échelle CGI-I dans le groupe de dosage une fois par jour. Le syndrome d’Angelman est un trouble complexe, et l’échelle CGI-I capture la totalité des déficits neurologiques mondiaux et aide à définir l’impact des médicaments sur l’individu et sa famille « , a déclaré Ron Thibert, DO, MsPH, président, directeur de l’essai clinique STARS comité, directeur de la clinique du syndrome d’Angelman au MassGeneral Hospital for Children et professeur adjoint à la Harvard Medical School. «Les données rapportées aujourd’hui sont les premières données sur le syndrome d’Angelman à montrer qu’un composé ciblant spécifiquement le syndrome a un effet clinique. Ovid est la première société à avoir mené une étude en double aveugle contrôlée par placebo sur le syndrome d’Angelman, fournissant des données cliniques et scientifiques importantes. Sur la base de ces données, je crois que l’OV101 a le potentiel d’offrir un bénéfice cliniquement significatif spécifique aux personnes vivant avec le syndrome d’Angelman.  »

«L’étude STARS a été conçue pour fournir des informations nous permettant de faire progresser le développement d’OV101», a déclaré Amit Rakhit, M.D., MBA, directeur médical et de gestion de portefeuille d’Ovid Therapeutics. «Grâce à ces résultats, nous avons amélioré notre compréhension des critères d’évaluation pertinents pour évaluer les symptômes clés du syndrome d’Angelman. De plus, nous avons démontré qu’une dose une fois par jour d’OV101 pouvait être suffisante pour apporter des bénéfices cliniquement significatifs aux patients. Nous sommes impatients de discuter des données avec les autorités réglementaires pour éclairer nos futurs plans de développement.  »

Résumé et conception des données de base de STARS Phase 2

STARS était une étude de phase 2 de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo. Quatre-vingt-huit patients (adultes, n = 66; adolescents, n = 22) âgés de 13 à 49 ans diagnostiqués avec le syndrome d’Angelman ont été randomisés dans 13 sites d’essais cliniques aux États-Unis et Israël. L’étude a randomisé les patients dans l’un des trois bras: dose une fois par jour (QD) d’OV101 la nuit (15 mg), dose deux fois par jour (BID) d’OV101 (10 mg le matin et 15 mg la nuit) et placebo.

La population en intention de traiter (ITT) était de 88 patients. Une analyse en intention de traiter modifiée (mITT) de 87 patients (âge moyen = 22,6), qui inclut tout patient qui a participé à l’étude et a reçu au moins une dose du médicament à l’étude, a été réalisée pour évaluer les critères d’efficacité.

Le critère d’évaluation principal de l’essai était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’OV101 par rapport au placebo. L’essai STARS a exploré l’utilité clinique d’OV101 sur les améliorations des impressions cliniques globales, du comportement inadapté, du sommeil et de la motricité globale et fine.

Critère principal: données de tolérance et sécurité

L’étude a atteint son critère principal d’innocuité et de tolérabilité étant donné que les événements indésirables (EI) associés au traitement par l’OV101 étaient similaires au traitement par placebo, la majorité des EI étant légers. L’OV101 a montré un profil de risque favorable et a été bien toléré pendant 12 semaines de traitement. Dans l’ensemble, les données sont cohérentes avec le profil de risque favorable observé dans les précédents essais sur l’insomnie avec ce médicament expérimental.

Les EI les plus fréquemment rapportés dans l’essai étaient les vomissements, la somnolence, l’irritabilité, l’agressivité et la fièvre.

Incident	Placebo (n=29)	OV101 QD (n=29)	OV101 BID (n=29)
Vomissement	9 (31%)	5 (17,2%)	5 (17,2%)
Somnolence	5 (17,2%)	5 (17,2%)	3 (10,3%)
Irritabilité	4 (13,8%)	3 (10,3%)	5 (17,2%)
Agressivité	5 (17,2%)	4 (13,8%)	1 (3,4%)
Fièvre	2 (6,9%)	7 (24,1%)	1 (3,4%)

Tableau 1: Événements indésirables les plus fréquents *

Les événements survenant chez plus de 5% (deux patients ou plus) par rapport au placebo dans les deux groupes de traitement comprenaient la fièvre, les éruptions cutanées, les convulsions, l’incontinence, l’épilepsie myoclonique et sont résumés dans le tableau suivant :

Incident	Placebo (n=29)	OV101 QD (n=29)	OV101 BID (n=29)
Fièvre	2 (6.9%)	7 (24.1%)	1 (3.4%)
Eruptions cutanées	1 (3.4%)	3 (10.3%)	2 (6.9%)
Convulsions	0	2 (6.9%)	3 (10.3%)
Incontinence	0	2 (6.9%)	1 (3.4%)
Epilepsie myoclonique	0	1 (3.4%)	2 (6.9%)

Tableau 2: Événements indésirables survenant plus fréquemment dans les bras OV101 vs. Placebo*

Des événements indésirables graves de crise ont été signalés chez deux patients : un patient à la dose QD a eu une crise et cela a été jugé non lié au médicament de l’étude ; un patient a connu une crise dans le groupe de dose BID et qui a été évaluée comme pouvant être liée au médicament de l’étude par l’investigateur.

Les arrêts de traitement en raison d’événements indésirables ont été faibles

• Bras placebo : un patient avec irritabilité
• Bras deux fois par jour (BID) : 3 patients avec un patient atteint de myoclonie ; un patient souffrant de convulsions et un patient souffrant d’irritabilité / d’anxiété / de troubles du sommeil

Efficacité

À 12 semaines de traitement, le premier critère d’efficacité pré-spécifié (CGI-I) a démontré une différence robuste et statistiquement significative (p = 0,0206; test exact de Fisher) entre les bras de traitement combinés OV101 et le placebo. Cela reflète une amélioration dans les deux tiers des groupes de traitement combinés par rapport à un tiers dans le groupe placebo.

Mesure	Placebo (n=28)	OV101 QD + BID (n=57)
Nombre de personnes ayant des scores 1-3	11 (39,3%)	38 (66,7%)

Tableau 3: Réponse basée sur CGI-I à la semaine 12; Comparaison avec Placebo

Pour mesurer l’efficacité, il utilise une échelle CGI-I (Clinical Global Impression Improvement) avec 7 valeurs possibles indiquant : 1-3 : une amélioration, 4 : pas de changement, 5-7 : dégradation.

Dans l’analyse pré-spécifiée utilisant le rigoureux modèle mixte de mesures répétées (MMRM), qui a évalué chaque bras de traitement OV101 indépendamment par rapport au placebo, la différence du score moyen CGI-I à 12 semaines était statistiquement significative (p = 0,0006) dans l’OV101 une fois par jour groupe versus placebo et également dans le groupe de traitement combiné OV101 versus placebo (p = 0,0103).

Mesure	Placebo (n=27)	QD (n=27)	BID (n=28)	QD + BID (n=57)
Moyenne de l’efficacité CGI après 6 semaines	3,60	3,35	3,54	3,45
Moyenne de l’efficacité CGI après 12 semaines	3,79	3,00	3,58	3,29
p-value à 12 semaines		0,0006	0,3446	0,0103

Tableau 4: Score global moyen des symptômes CGI-I – par groupe de dose à la semaine 12; Comparaison avec Placebo

Dans une analyse post-hoc de patients qui étaient «beaucoup» ou «peu» améliorés avec un score CGI-I ≤3, les données suggèrent que les patients plus jeunes ayant reçu une dose une fois par jour ont eu la plus grande réponse à l’OV101 par rapport aux plus âgés dans les groupes d’âge.

Age	Placebo (n=28)	QD (n=28)
13-17 ans	2/7 (29%)	5/6 (83%)
18-24 ans	7/12 (58%)	10/12 (83%)
25-49 ans	2/9 (22%)	7/10 (70%)

Tableau 5: Patients dont le score CGI-I était «  beaucoup  » ou «  légèrement  » amélioré (≤3)

Ovid Therapeutics prévoit de présenter les données cliniques complètes de l’étude STARS lors d’une prochaine réunion médicale.

Étude d’extension d’un an ELARA
Au quatrième trimestre de 2018, Ovid prévoit de lancer ELARA, une étude d’extension en ouvert qui permettra aux personnes atteintes du syndrome d’Angelman qui ont terminé une étude OV101 antérieure d’être éligibles pour recevoir le médicament expérimental. L’étude utilisera un dosage une fois par jour et évaluera l’innocuité et la tolérabilité à long terme en plus des mesures d’efficacité.

Ovid Therapeutics a créé un site Web spécifiquement pour fournir une éducation sur les maladies sur le syndrome d’Angelman. En savoir plus sur angelmansyndrome.com.

A propos du syndrome d’Angelman

Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique caractérisée par une variété de signes et de symptômes. Les traits caractéristiques de ce trouble comprennent un retard de développement, une déficience intellectuelle, de graves troubles de la parole, des problèmes de mouvement et d’équilibre, des crises d’épilepsie, des troubles du sommeil et de l’anxiété. La cause la plus fréquente du syndrome d’Angelman est la perte de fonction du gène qui code pour l’ubiquitine protéine ligase E3A (UBE3A), qui joue un rôle essentiel dans la communication des cellules nerveuses, entraînant une inhibition tonique altérée. Les personnes atteintes du syndrome d’Angelman sont très sociales avec une durée de vie typique; cependant, ils ont besoin du soutien constant d’un réseau de spécialistes et de soignants. Le syndrome d’Angelman affecte environ 1 personne sur 15000 aux États-Unis. Il n’y a actuellement aucun thérapies approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du syndrome d’Angelman.

Le syndrome d’Angelman est associé à une réduction de l’inhibition tonique, une fonction du récepteur GABAA sélectif delta (δ) qui permet à un cerveau humain de déchiffrer correctement les signaux neurologiques excitateurs et inhibiteurs sans être surchargé. Si l’inhibition tonique est réduite, le cerveau est inondé de signaux et perd la capacité de séparer le bruit de fond des informations critiques.

À propos d’OV101

On pense que l’OV101 (gaboxadol) est le seul agoniste sélectif des récepteurs GABAA delta (δ) en développement et le premier médicament expérimental à cibler spécifiquement la perturbation de l’inhibition tonique, un processus physiologique central du cerveau qui serait la cause sous-jacente de certains troubles neurodéveloppementaux. OV101 a été démontré dans des études en laboratoire et des modèles animaux pour activer sélectivement la sous-unité δ des récepteurs GABAA, qui se trouvent dans l’espace extrasynaptique (en dehors de la synapse), et ainsi avoir un impact sur l’activité neuronale par inhibition tonique.

Ovid développe l’OV101 pour le traitement du syndrome d’Angelman et du syndrome du Fragile X afin de restaurer potentiellement l’inhibition tonique et de soulager plusieurs des symptômes de ces troubles. Dans les études précliniques, il a été observé que l’OV101 améliorait les symptômes du syndrome d’Angelman et du syndrome  Fragile X. Ce composé a également été testé auparavant chez plus de 4 000 patients (plus de 1 000 années-patients d’exposition) et il a été observé qu’il présentait des profils de sécurité et de biodisponibilité favorables.

La FDA a accordé les désignations de médicament orphelin et de traitement accéléré pour l’OV101 à la fois pour le traitement du syndrome d’Angelman et du syndrome Fragile X. L’Office des brevets et des marques des Etats-Unis a accordé des brevets à Ovid concernant des méthodes de traitement du syndrome d’Angelman et du syndrome du Fragile X à l’aide d’OV101. Les brevets délivrés expirent en 2035.

À propos d’Ovid Therapeutics

Ovid Therapeutics (NASDAQ: OVID) est une société biopharmaceutique basée à New York qui utilise son approche BoldMedicine ™ pour développer des thérapies qui transforment la vie des patients atteints de troubles neurologiques rares. Ovid dispose d’un large portefeuille de médicaments de premier ordre. Le principal médicament expérimental de la société, OV101, est actuellement en développement pour le traitement du syndrome d’Angelman et du syndrome Fragile X. Ovid développe également OV935 / TAK-935 en collaboration avec Takeda Pharmaceutical Company Limited pour le traitement des encéphalopathies développementales et épileptiques rares (DEE).

Pour plus d’informations sur Ovid, veuillez visiter http://www.ovidrx.com/.

Énoncés prospectifs

Ce communiqué de presse comprend certaines informations qui contiennent des «déclarations prospectives», y compris, sans s’y limiter, des déclarations concernant (i) le calendrier et la portée de tout futur essai clinique pour OV101, (ii) le bénéfice clinique potentiel d’OV101 pour traiter les patients avec Angelman syndrome, et (iii) le moment et les résultats de toute discussion avec les autorités réglementaires concernant le chemin d’enregistrement pour OV101. Vous pouvez identifier les énoncés prospectifs car ils contiennent des mots tels que «volonté», «croit» et «s’attend». Les déclarations prospectives sont basées sur les attentes et hypothèses actuelles d’Ovid. Étant donné que les déclarations prospectives se rapportent à l’avenir, elles sont soumises à des incertitudes, des risques et des changements de circonstances inhérents qui peuvent différer sensiblement de ceux envisagés par les déclarations prospectives, qui ne sont ni des déclarations de faits historiques ni des garanties ou des assurances de performances futures. . Les facteurs importants qui pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ceux des énoncés prospectifs sont exposés dans les documents déposés par Ovid auprès de la Securities and Exchange Commission. Ovid n’assume aucune obligation de mettre à jour les déclarations prospectives contenues dans les présentes pour refléter tout changement dans les attentes, même lorsque de nouvelles informations deviennent disponibles.