Par Lauren Hoffer

J’avais l’intention d’écrire un blog expliquant ce que je comprends en ce qui concerne les progrès réalisés pour garantir que toutes les personnes atteintes du syndrome d’Angelman (SA), y compris celles ayant les génotypes UPD (disomie uniparentale)/ICD (défaut d’empreinte)/mosaïque, aient accès à des essais cliniques pour diverses thérapies modificatrices de la maladie, et ce que FAST fait pour réduire les risques potentiels, sachant que l’activation paternelle peut être associée à plus d’inconnues dans ces génotypes que d’autres. Le récent programme de FAST au Dr Keung à NC State m’a incité à faire connaître cela à notre communauté et à mes collègues familles UPD / ICD, car beaucoup d’entre nous luttent en attendant de savoir quand le moment sera venu pour nos enfants avec ces génotypes moins courants.

Pour ceux qui ne me connaissent pas, je m’appelle Lauren Hoffer. Mon mari, Greg Willis, et moi avons deux garçons, dont un enfant de 4 ans, Ben, qui vit avec le syndrome d’Angelman, UPD. Ben a deux très longues séries d’homozygotie sur le 15e chromosome (30 et 17 Mb). Je ne sais pas pour aucun d’entre vous, mais lors de notre rendez-vous de diagnostic, notre médecin a regardé mon mari et moi et a dit : « Vous n’êtes pas liés par le sang, n’est-ce pas ? (Une autre façon de faire correspondre chacune des paires de chromosomes.) Euh, non.

Je suis également membre du conseil d’administration de FAST depuis plus d’un an. J’ai réalisé une partie de ce blog à partir du résumé écrit par le Dr Jim Daley, un scientifique et frère SA qui est également un conseiller scientifique de FAST, et le Dr Allyson Berent, directeur scientifique de FAST, Allyson étant également éditeur pour m’assurer d’utiliser les nuances scientifiques exactes. Nous ne perdons pas de vue que l’UPD, l’ICD et les génotypes mosaïques n’ont pas encore été invités à aucun des essais cliniques de l’ASO. La plupart d’entre nous comprennent pourquoi, mais pour toute personne nouvelle : chez une personne en développement typique, l’UBE3A n’est exprimé qu’à partir de la copie (maternelle) de la mère du chromosome 15, car la copie (paternelle) du père est silencieuse dans les neurones en raison d’un phénomène connu sous le nom d’« empreinte ». Il s’agit d’un phénomène normal chez chacun de nous et qui ne se produit que dans les neurones (cellules du cerveau). Les personnes atteintes du SA n’ont pas de copie fonctionnelle de l’UBE3A lue à partir de la copie maternelle pour diverses raisons.

Les oligonucléotides antisens (ASO), qui sont actuellement en essais cliniques, ainsi que plusieurs autres stratégies en cours : approches basées sur CRISPR, shARN, miARN, etc. (collectivement « stratégies d’activation paternelle »), tentent d’activer la copie silencieuse de l’UBE3A. En arrêtant l’empreinte ou en inhibant le transcrit antisens qui provoque l’empreinte, l’UBE3A peut être exprimé. C’est ce qu’on appelle souvent « l’arrêt du stop ». Les personnes atteintes du SA – UPD ont deux copies paternelles – avec deux copies d’UBE3A réduites au silence. Les personnes atteintes du SA – ICD ont une copie maternelle et paternelle, mais le côté maternel se comporte comme un paternel et est également réduit au silence. Un diagnostic Angelman-mosaïque signifie probablement que vous avez des cellules qui fonctionnent normalement avec une copie maternelle qui est correctement lue, mais d’autres neurones n’ont pas de côté maternel exprimant l’UBE3A. Ceci est le plus souvent dû à l’ICD de la copie maternelle sur un certain pourcentage de neurones. Ce pourcentage est variable, de même que la présentation clinique dans cette population.

Si l’activation paternelle fonctionne, les génotypes UPD, ICD et mosaïque auraient potentiellement deux copies d’UBE3A non silencieuses. Cela pourrait potentiellement provoquer l’expression de plus d’UBE3A qu’une personne en développement typique. La surexpression d’UBE3A a été liée à l’autisme, une maladie connue sous le nom de syndrome de Dup15q. Les personnes atteintes de Dup15 et de Prader-Willi UPD ont probablement une surexpression d’UBE3A, et ces personnes ne sont pas neurotypiques. Les problèmes liés à Dup15 et Prader-Willi ont été liés à d’autres gènes ou protéines de la région qui sont également sur- ou sous-exprimés. Un résumé de recherche a été présenté lors du FAST Translational Research Symposium en décembre 2020 montrant que dans les modèles cellulaires et animaux, si ces neurones atteignent une expression de 200 %, ce qui pourrait arriver si nous obtenons une expression bi-allélique complète chez les individus atteints d’UPD/ICD ou de mosaïque SA, alors cela pourrait être sûr. Une enquête plus approfondie est encore nécessaire, mais jusqu’à présent, les choses semblent prometteuses.

Il est également possible que les individus se rapprochent de l’expression typique d’UBE3A, comme l’a souligné le Dr Art Beaudet dans son discours du FAST Science Summit il y a quelques années. Il n’est pas clair si nous pouvons faire en sorte que tous les neurones expriment l’UBE3A et obtenir une couverture cérébrale complète avec un médicament spécifique. Une chose que nous savons sur l’UBE3A – sur ce long chemin de la connaissance – les personnes atteintes de mosaïque SA – avec seulement 5% de ce qu’elles devraient avoir d’UBE3A – ont généralement moins de retard de développement et de crises que les enfants sans ces 5%. Nous espérons beaucoup plus pour toutes les personnes atteintes du SA, mais une double expression pourrait permettre aux personnes atteintes d’UPD/ICD de se rapprocher de l’expression typique d’UBE3A, même si certaines cellules surexpriment la protéine et d’autres ne l’expriment pas suffisamment.

Une majorité de scientifiques pensent que l’activation paternelle fonctionnera bien pour les individus UPD/ICD/mosaïque, et la plupart pensent qu’il s’agit de doser pour en avoir assez, sans surexpression. Nous devrons peut-être trouver la combinaison idéale. Il existe deux scénarios possibles sur la façon dont le dosage pourrait fonctionner dans l’activation paternelle dans UPD/ICD/mosaïque. Ceux avec UPD/ICD ou mosaïque peuvent avoir besoin de la moitié de la dose d’individus avec une délétion car ils ont deux fois plus d’allèles paternels réduits au silence ; ou ils peuvent avoir besoin du double de la dose pour obtenir suffisamment de médicament dans chaque neurone pour traiter les deux allèles, étant donné que la quantité de médicament entrant dans chaque neurone serait répartie entre les deux copies et qu’il pourrait y avoir un seuil nécessaire pour activer ce gène paternel. Les essais actuels se sont concentrés sur des individus présentant une délétion ou une mutation (aucune expression de l’UBE3A dit nul par la suite de l’exposé) pour de nombreuses raisons – la plus importante étant qu’ils sont nuls, qu’ils n’ont qu’une seule copie silencieuse et qu’ils n’ont besoin que d’une copie de travail pour revenir à une cellule plus typique. Cela nécessite beaucoup moins de deviner. De plus, les essais actuels incluent les génotypes de délétion et de mutation, qui représentent plus de 90 % de la population de SA, et les génotypes de délétion et de mutation constituent un groupe plus homogène individuellement, de sorte que les paramètres et les changements peuvent être plus facilement comparés. Le risque supplémentaire de surexpression dans UPD/ICD/mosaïque est la principale raison de ne pas inclure ces personnes dans la première série d’études d’innocuité, de tolérance et d’évaluation exploratoire. Les essais en cours, avec des participants positifs pour la délétion et la mutation, aideront les médecins et les scientifiques à mieux comprendre le dosage pour ces 90 %. Les ASO s’estompent. Cela a des avantages et des inconvénients, mais si nous avons un problème – il y a un avantage à ce que le médicament s’estompe, et à partir des essais en cours, les médecins comprennent combien de temps cela pourra prendre. Probablement, avec UPD/ICD/mosaïque, le dosage commencera très lentement.

Comme pour toute thérapie expérimentale, il y a un risque ; cependant, soyez confiant que FAST s’assure que les meilleurs chercheurs sont engagés afin de réduire autant que possible tout risque thérapeutique potentiel pour les génotypes UPD/ICD et mosaïque, afin que ce soit une réalité pour TOUS.

Un goulot d’étranglement clé dans la réduction des risques d’activation paternelle chez les individus UPD/ICD/mosaïque a été le manque de modèles pour étudier ces génotypes.

Avons-nous besoin d’une souris UPD/ICD/mosaïque ? Pour tous ceux qui suivent de près – les souris SA sont pour la plupart des souris à délétion ou mutation de petits gènes – elles ont uniquement l’UBE3A supprimé ; bien que FAST finance maintenant la création d’un grand modèle de souris à délétion pour imiter réellement le trouble humain. Premièrement, il est vraiment difficile de fabriquer une souris UPD/ICD qui puisse vivre. Nous en avons discuté avec de nombreux experts qui créent des modèles de rongeurs, y compris ceux qui étaient principalement responsables des modèles SA, et bien que les souris soient excellentes pour montrer une preuve de concept, les partenaires pharmaceutiques ou les universités étaient très peu intéressés à penser que cela puisse accélérer le développement de médicaments pour ces génotypes, tout en coûtant énormément d’argent. Il y avait en fait une souris UPD à une époque, mais en raison de la difficulté de la maintenir, elle n’existe plus actuellement. Par conséquent, nous avons décidé de ne pas dépenser nos ressources limitées sur une autre souris, mais nous pensions toujours qu’il devait y avoir un moyen élégant de comprendre les différences qui existent pour les individus UPD et ICD et aider à réduire davantage les risques thérapeutiques.

FAST finance des recherches qui se concentrent sur la création de nouvelles lignées cellulaires d’une manière vraiment passionnante. FAST a financé un solide projet de cellules souches avec le Dr Yong-Hui Jiang (*) de l’Université de Yale pour développer de nombreuses lignées de cellules souches humaines, qui seront différenciées en neurones, pour tous les génotypes, y compris UPD et ICD. Ensuite, ces lignées seront transportées vers le laboratoire du Dr Keung (*) à l’Université d’État de Caroline du Nord pour créer ces incroyables aires d’atterrissage afin d’explorer ce qui se passe avec l’activation et l’expression des gènes, y compris l’UBE3A et en dehors de l’UBE3A, ce qui peut être un problème avec les génotypes UPD/ICD. À partir de là, le Dr Keung développe des organoïdes (ou mini-cerveaux) pour vraiment évaluer les connexions neuronales et voir ce que les différents traitements font à ces connexions. Nous sommes très reconnaissants envers tant d’entre vous qui se sont gracieusement portés volontaires pour donner du sang pour fabriquer ces lignes !

Parlons de cette « aire d’atterrissage ». Qu’est-ce que c’est et comment cela aidera-t-il ceux avec les génotypes UPD/ICD/mosaïque ? C’est une explication des Drs. Daley et Berent :

En tant que parent UPD, je suis incroyablement excité et reconnaissant que FAST ait financé ce travail. Je ne m’attribuerai pas tout le mérite d’avoir insisté sur l’évaluation du génotype UPD/ICD car cela fait partie de la mission de FAST de bout en bout, mais la voix UPD/ICD/mosaïque est forte et claire à la table des échanges ! Ce travail peut également nous aider à comprendre des choses comme pourquoi les personnes atteintes d’UPD/ICD sont plus enclines à chercher de la nourriture. Merci à l’équipe FAST, en particulier à Allyson, pour avoir recherché cela et pour avoir réfléchi à ce que nous pourrions faire d’autre pour les personnes atteintes du syndrome UPD/ICD/mosaïque Angelman afin de garantir qu’aucun enfant ou adulte atteint du SA ne soit laissé pour compte. C’est pour cela que FAST vit au quotidien.

Il existe plusieurs stratégies en cours qui ajoutent une copie de travail de l’UBE3A, et non via l’activation paternelle. Ces stratégies devraient fonctionner aussi bien pour l’ICD/UPD/mosaïque que pour la mutation et la délétion ponctuelles. L’une de ces stratégies financées par FAST – par le biais de la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (ou HSC-GT), vient d’être publiée dans une revue à comité de lecture par les laboratoires du Dr Joe Anderson et du Dr Jill Silverman à l’UC Davis. Le Dr Anderson a signalé lors de la conférence scientifique FAST 2020 en décembre dernier qu’ils en sont aux dernières étapes et ont commencé leurs études habilitantes IND. Cela pourrait vraiment être une réalité pour tous nos enfants à court terme !

Et enfin, les thérapies en aval, telles que le NNZ-2591, via Neuren Pharmaceuticals, qui devraient démarrer en 2021, pourraient potentiellement bénéficier à tous les génotypes.

En fin de compte, nous nous disons qu’après avoir encore réduit les risques des ASO grâce aux essais en cours avec des participants n’ayant aucune expression de l’UBE3A et qui n’ont qu’une seule copie à activer (par exemple, délétion complète), les essais seront probablement ouverts à nos proches avec UPD/ICD/mosaïque SA. Je ne sais pas exactement quand ce sera, mais j’ai beaucoup de foi que ce ne sera pas long.

Mon espoir est grand. Très haut. Alors que j’aurais aimé que Ben ait eu un médicament qui fonctionne hier ; Je garde espoir que toutes les personnes atteintes du SA sont bien placées pour obtenir de l’aide bientôt.

N’hésitez pas à prendre la parole. Posez des questions au conseil d’administration et aux chercheurs de FAST concernant toute science financée, le génotype étant (ou non) discuté, et je suis toujours là pour parler. Si je ne connais pas la réponse à votre question, je ferai de mon mieux pour l’obtenir.

Et je vous laisse en vous demandant de continuer à récolter des fonds pour FAST. Il n’y a pas encore de médicament dans le corps de nos proches. Nous lançons autant de balles sur la piste à la fois que nous pouvons penser et que nous pouvons nous permettre. Mais à mesure que nous en apprenons davantage, nous avons tellement de nouvelles options, qui pourraient être meilleures que les précédentes, et nous apprenons où nous devons pivoter, mais pour ce faire, nous avons besoin d’argent. Nos dollars de collecte de fonds sont à pied d’œuvre, mais nous ne pouvons pas lâcher prise tant que nous n’avons pas un médicament efficace dans le corps de TOUS les individus vivant avec le syndrome d’Angelman.

(*) pour comprendre mieux les travaux du docteur Jiang et du docteur Keung, nous vous invitons à regarder les vidéos du dernier congrès scientifique en décembre 2020 ci-dessous :