Avec les essais en cours et à venir, il y a une excitation palpable sur la possibilité que nos proches atteints du SA puissent recevoir un traitement qui améliore considérablement leurs symptômes. Des termes tels que « modificateur de la maladie » et « changement profond » sont incorporés dans le langage utilisé pour décrire les essais et les avancées correspondantes. Les entendre ne fait qu’augmenter l’espoir que nous pourrions voir des progrès et des progressions rapides pour les personnes atteintes du SA. Nos espoirs sont grands.

Ce sentiment doit être tempéré par la reconnaissance que le changement prend du temps. Différentes études chez des souris et des rats AS ont révélé que les changements obtenus à partir de thérapies peuvent être observés très rapidement. Cependant, nous devons reconnaître que, mis à part l’évidence, les souris et les rats se développent beaucoup plus rapidement que les humains ; une souris âgée de 3 à 6 mois équivaut à un humain âgé de 20 à 30 ans [1], donc lorsque nous testons un rongeur pour l’amélioration des symptômes (également connu sous le nom de sauvetage comportemental) 8 semaines après l’administration d’un traitement, cela équivaudrait à des tests effectués des décennies après le traitement chez un humain. Nous devons y réfléchir lorsque nous définissons nos attentes.

Qu’est-ce que cela signifie pour les personnes atteintes du SA ? Dans combien de temps pouvons-nous espérer voir des résultats significatifs des traitements potentiels qui sont développés pour les humains ? La réponse est probablement un peu plus longue que nous ne le souhaitons tous, et nous devrons peut-être être patients tout en gardant l’espoir et l’optimisme qu’une différence peut se produire.

Faisons preuve de raisonnement. Les enfants neurotypiques mettent des années à parcourir la séquence de leurs stades de développement. Bien que la plupart de ces changements puissent être observés de manière visible, d’autres méthodes, comme les électroencéphalogrammes (EEG), peuvent quantifier et confirmer ces changements. C’est pourquoi les EEG sont d’excellents biomarqueurs pour le SA et, sans doute, ils sont l’un des biomarqueurs les plus objectifs que nous ayons actuellement. Ceci est soutenu par des cliniciens et des partenaires de l’industrie qui travaillent ensemble par le biais du Consortium sur les biomarqueurs et les mesures des résultats du syndrome d’Angelman (ABOM).

Qu’est-ce qu’un EEG ? Lorsque les neurones du cerveau s’envoient des signaux, ils créent des ondes électriques. Ces ondes se déplacent en cycles de vitesse par seconde et sont mesurées en Hertz (Hz), qui peuvent être visibles sur un EEG. La plupart d’entre nous connaissent les EEG comme l’outil que nous utilisons pour identifier et comprendre les crises d’épilepsie, mais ils ont également le potentiel d’aider les chercheurs du SA à identifier les changements apportés par une thérapie car la puissance différente des ondes cérébrales peut être mesurée, et elles représentent chacune des choses différentes.

Pour comprendre la science des EEG, plongeons nous dans la science des ondes cérébrales. Les ondes cérébrales sont divisées en 5 bandes principales :

• Delta 1-4Hz : Les ondes delta sont les plus lentes et sont principalement observées pendant le sommeil dans les cerveaux neurotypiques.
• Thêta 4-10Hz : Les ondes thêta sont nécessaires pour le sommeil paradoxal et les nourrissons passent la plupart de leur temps dans cette fréquence. Thêta est important pour l’imagination et la créativité.
• Alpha 8-12Hz : Les ondes Alpha sont importantes pour la mémoire de travail et les performances cognitives.
• Bêta 12-30 Hz : Les adultes neurotypiques qui sont engagés dans une activité mentale présentent des ondes bêta commençant à 14 Hz.
• Gamma > 30 Hz : les ondes gamma peuvent être observées pendant l’attention focalisée et l’exécution des tâches motrices. Ils facilitent la communication neuronale et un traitement cognitif efficace.

En regardant plus en détail, nous constatons qu’à différents stades de développement, différentes ondes cérébrales dominent l’arrière-plan.[2]

• Nouveau-nés neurotypiques : fréquence 3-4 Hz (delta)
• 6 mois : 4-5 Hz (thêta)
• 12 mois : 5-7 Hz (thêta)
• 3 ans : 8 Hz (alpha)

Les personnes atteintes du SA présentent généralement une activité delta distincte sur leur EEG avec une puissance delta plus élevée par rapport à leurs pairs neurotypiques. Ceci est mesurable et consistant dans le SA. Une étude de 2021 a associé une anomalie EEG à la gravité des symptômes dans le SA.[3] Une autre étude de 2021 a montré que la puissance delta prédit de manière robuste la fonction cognitive dans la SA.[4] Avec l’âge, les personnes atteintes du SA peuvent évoluer vers la gamme thêta, mais il est rare qu’elles atteignent l’alpha. Pourtant, c’est là que nous devons être afin de maximiser l’apprentissage. De plus, la puissance delta de 2 à 4 Hz est considérée comme presque le double chez les personnes atteintes du SA par rapport aux enfants neurotypiques de 4 à 8 ans.[5]

Les jeunes enfants neurotypiques ont un thêta plus prononcé. Les enfants neurotypiques âgés de 6 à 7 ans présentent généralement une gamme de fréquences EEG de 8 à 9 Hz. Les enfants de 9 à 11 ans qui prononcent des phrases complexes claires sont caractérisés par l’expression du rythme alpha dans les schémas EEG. L’âge auquel les enfants apprennent à lire est étroitement lié à leur niveau de développement de la parole.

Au-delà du simple fait d’atteindre des fréquences EEG optimales, les scientifiques ont montré que les modèles derrière ces formes d’onde sont importants. Une étude a réussi à établir un lien entre le modèle d’asymétrie des ondes alpha et bêta entre les côtés gauche et droit du cerveau et les niveaux d’intelligence chez les adultes neurotypiques.[6] Des niveaux de QI faibles ont été montrés chez ceux dont l’activité cérébrale était à gauche dominante, tandis que les niveaux de QI moyens étaient équilibrés à droite. Ceux avec un QI élevé mesuré ont montré une activité alpha dominante droite et une activité bêta dominante gauche. Une autre étude montre que les nourrissons neurotypiques présentent une dominance de l’hémisphère droit de la synaptogenèse (la formation de synapses) au cours de la première année.[7] L’espoir pourrait être que les thérapies réussies soient capables de montrer des changements dans l’EEG qui reflètent moins d’asymétrie au fil du temps.

Une étude récente confirme que les fréquences EEG augmentant avec le temps chez les enfants neurotypiques reflètent la synaptogenèse et la myélinisation (un processus cellulaire neuronal qui améliore la vitesse de transmission des informations neurales le long des fibres neurales).[8] La myélinisation est la clé de la fonction motrice normale, de la fonction sensorielle et de la cognition. Des études ont également montré que la synaptogenèse et la myélinisation sont affectées négativement par le SA, que nous aimerions voir changer avec une thérapie significative et efficace. Pourtant, la synaptogenèse et la myélinisation prennent du temps. Ce sont des processus physiques qui ne se produisent pas du jour au lendemain. Chez les enfants neurotypiques, la synaptogenèse prend des années.

Pour être plus précis, la synaptogenèse ne se produit pas dans toutes les différentes zones du cerveau en même temps. Des études ont confirmé que la synaptogenèse dans les zones de production de la parole ne se produit pas avant 7 à 8 mois et se poursuit jusqu’à l’âge de 4 ans chez les enfants neurotypiques.[9]

Pour les thérapies qui prétendent améliorer la fonction cérébrale, nous avons besoin de mesures objectives, ou de biomarqueurs, qui peuvent capturer ce changement, qui, nous l’espérons, pourrait se produire bien avant que nous constations une amélioration symptomatique. L’EEG pourrait être ce biomarqueur avec des améliorations des ondes cérébrales se rapprochant de plus en plus de la normale. Là, nous pouvons observer comment la fréquence Hz augmente avec le temps et se déplace vers ces plages neurotypiques. Une étude de 2022 a développé un modèle EEG basé sur des données d’histoire naturelle humaine et a examiné les niveaux d’ube3a de souris traitées avec ASO pour développer un modèle qui permettrait à la puissance delta de fonctionner comme un biomarqueur pour des traitements potentiels.[10] Nous devons également envisager que les améliorations cliniques des essais durent plus de 12 semaines si nous voulons donner à tout traitement potentiel une chance de montrer un changement clinique majeur. Cela pourrait venir bien après le changement de biomarqueur.

De plus en plus, un consensus se construit – le SA est une maladie pour laquelle des thérapies significatives sont possibles. Nous restons résolus dans notre quête de ces traitements et reconnaissons que lorsqu’ils arrivent, les changements chez nos proches peuvent se produire et se produiront. Mais nous observons que ce processus est complexe et nous devrions nous attendre à ce qu’il soit long. Rome ne s’est pas construite en un jour et les changements neuronaux prendront également du temps. Nous sommes prêts.

Auteurs : Isabel Orellana, Evelin Dietrich, David Gurzick, Ph.D., April 2022

[1] https://www.jax.org/research-and-faculty/research-labs/the-harrison-lab/gerontology/life-span-as-a-biomarker

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK390356/

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8622755/

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8283185/

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5422949/

[6] https://www.researchgate.net/publication/273425298_Asymmetry_Pattern_of_Resting_EEG_for_Different_IQ_Levels

[7] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811922001641

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811922001641

[9] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2020.00030/full

[10] https://academic.oup.com/braincomms/advance-article/doi/10.1093/braincomms/fcac106/6574272