Un médicament injecté dans le canal rachidien des singes active l’expression de la copie paternelle d’UBE3A – un gène lié au syndrome d’Angelman – dans leur cerveau, laissant espérer le succès d’essais cliniques humains actuellement en cours.

Le syndrome d’Angelman est une maladie rare marquée par des épilepsies, une déficience intellectuelle, des déficits de communication et de coordination, et parfois des troubles autistiques. Le syndrome résulte principalement d’une absence d’ubiquitine-protéine ligase E3A (UBE3A) dans le cerveau d’un enfant. Les gens héritent généralement de copies de travail du gène UBE3A des deux parents, mais développent Angelman si la copie maternelle est manquante ou contient des mutations.

C’est parce qu’un processus appelé empreinte fait généralement taire la copie paternelle. Les chercheurs ont longtemps cherché un moyen de restaurer les niveaux d’UBE3A en le désactivant – une stratégie que trois sociétés concurrentes poursuivent en utilisant de courts brins d’ARN appelés oligonucléotides antisens, ou ASO.

L’un de ces ASO – d’Ultragenyx, une société de biotechnologie de Novato, en Californie – a pu augmenter les niveaux d’UBE3A de 40% dans le cerveau de singes macaques mangeurs de crabes, selon un rapport publié dans Science Translational Medicine le 22 mars. Ultragenyx a commencé à tester le médicament chez des personnes dans le cadre d’un essai clinique de phase 1/2 en 2020.

« Cette étude montre la puissance de ce composé principal chez un primate non humain, qui est probablement aussi proche d’une situation humaine que nous pouvons l’être dans un modèle animal », déclare Ype Elgersma, professeur de neurosciences et responsable du centre d’expertise ENCORE à l’Université Erasmus de Rotterdam, aux Pays-Bas, qui n’a pas participé à l’étude.

Pour obtenir de tels résultats, cependant, les chercheurs ont dû utiliser trois doses de 5 milligrammes injectées à des intervalles de deux semaines, note Elgersma, ce qui est beaucoup plus élevé que la dose actuellement utilisée dans l’essai clinique. L’essai sur l’homme avait initialement testé des doses plus élevées, mais a été temporairement interrompu et modifié après que tous les participants aient éprouvé une faiblesse des jambes – un effet secondaire qui peut être inhérent à l’injection de doses plus élevées d’ASO dans le canal rachidien. Les résultats provisoires de l’essai suggèrent qu’une dose plus faible est sans danger, et les participants ont montré des améliorations dans certains domaines.

Mais Elgersma ajoute : « La dose actuelle utilisée dans l’essai clinique sera-t-elle suffisamment élevée pour induire des niveaux suffisants d’UBE3A chez les patients atteints du syndrome d’Angelman? »

La nouvelle étude démontre non seulement la promesse du candidat ASO chez les singes, mais fournit également l’un des regards les plus détaillés à ce jour sur le mécanisme d’empreinte qui fait taire la copie paternelle d’UBE3A dans le cerveau, le soi-disant transcrit antisens UBE3A.

La transcription antisens « enfreint toutes les règles de ce que nous enseignons en génétique », déclare l’auteur principal Scott Dindot, professeur agrégé de génétique à la Texas A&M University à College Station et directeur exécutif de la génétique moléculaire chez Ultragenyx.

Le transcrit antisens UBE3A ne représente qu’une extrémité d’un morceau d’ARN massif et complexe qui contient à la fois des régions codantes et non codantes qui remplissent diverses fonctions dans la cellule. « J’étais déterminé à comprendre ce [locus], » dit-il.

L’une des premières surprises que Dindot a découvertes au cours de sa quête a été que le transcrit antisens UBE3A chez la souris est complètement différent de celui des singes et des humains. « Si vous développiez un ASO chez la souris, cela n’allait pas fonctionner chez l’homme », dit-il.

Dindot et ses collaborateurs ont utilisé ces connaissances à leur avantage pour cibler un ou plusieurs ASO qui arrêteraient la transcription de l’antisens UBE3A et réactiveraient ainsi la copie paternelle d’UBE3A. Dindot a identifié un « sweet spot » dans le transcrit antisens UBE3A – appelé cluster 2 – qui est conservé au cours de l’évolution chez les mammifères placentaires, estimant qu’il « avait une forte probabilité d’arrêter la transcription ».

Lui et ses collègues ont ensuite généré six oligonucléotides candidats, dont trois dont la séquence est identique chez l’homme et le macaque crabier. Ces séquences pourraient être testées à la fois dans un modèle de primate et dans des cultures de cellules neuronales humaines avant d’entrer dans des essais cliniques. Leur principal candidat parmi les trois s’est avéré plus efficace pour bloquer l’antisens UBE3A que le topotécan, un médicament de chimiothérapie qui a également été exploré à cette fin.

« Il s’agit de la première image complète de ce à quoi ressemble vraiment l’antisens au niveau de la séquence et des régions que l’on voudrait cibler », déclare Mark Zylka, professeur de biologie cellulaire et de physiologie à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui n’était pas impliqué dans le travail mais dont le laboratoire a utilisé une stratégie basée sur CRISPR pour augmenter les niveaux d’UBE3A chez la souris.

La prochaine étape, dit Zylka, sera de voir si la molécule d’une entreprise – ou les trois – finit par réussir dans les essais sur l’homme. « C’est bien d’avoir plusieurs produits contre une seule chose, car vous ne savez pas quels pourraient être les effets secondaires à court et à long terme », dit-il.