La Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics fait progresser un candidat à la thérapie génique par le biais d’études permettant l’obtention d’une IND menées en partenariat avec l’Université de Pennsylvanie.

17 octobre 2023— La Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST) a annoncé aujourd’hui que l’organisation à but non lucratif a conclu un accord exclusif de collaboration mondiale en matière de recherche et de développement avec l’Université de Pennsylvanie afin de développer une thérapie génique expérimentale par virus adéno-associé (AAV) pour le syndrome d’Angelman (SA).

Le syndrome d’Angelman est une maladie neurogénétique non dégénérative dont on estime qu’elle touche environ 1 naissance sur 15 000, soit potentiellement 500 000 personnes dans le monde, et qui est associée à un important besoin clinique non satisfait, notamment : retard de développement, absence de langage verbal, crises d’épilepsie, troubles profonds du sommeil et déficiences motrices, parmi d’autres symptômes graves. Il n’existe actuellement aucune thérapie approuvée pour traiter le syndrome d’Angelman dans aucun pays.

Depuis 2017, FAST finance des études de recherche préclinique dans le cadre du Programme de thérapie génique (GTP) de l’Université de Pennsylvanie (Penn) en vue du développement d’une thérapie génique délivrée par le système nerveux central (SNC) pour le syndrome d’Angelman. Un ensemble solide de données précliniques soutient maintenant l’avancement d’un candidat clinique humain par le biais des études finales de demande d’autorisation de mise sur le marché (IND) qui sont nécessaires pour les premiers essais cliniques chez l’homme. Cet accord de collaboration actualisé et élargi s’appuie sur le financement initial de la recherche fourni par FAST à Penn et permet à FAST de travailler plus étroitement en partenariat avec l’équipe de Penn afin d’accélérer l’avancement du candidat vers un essai clinique pour les personnes vivant avec le SA.

« Nous travaillons à cette décision depuis 2017 » a déclaré Allyson Berent, DVM, DACVIM, responsable scientifique de FAST. « Voir les résultats prometteurs de cet ensemble de données précliniques solides, basées sur la recherche que FAST a financée avec tant de diligence pendant des années, est incroyablement gratifiant. Au cours de l’année écoulée, trop d’entreprises ont modifié leurs priorités dans le domaine des maladies rares, mais la priorité de FAST ne changera jamais. C’est notre travail de nous assurer que l’excellente en science soit toujours avancée de manière aussi sûre et efficace que possible, et que nous saisissons toutes les opportunités pour potentiellement bénéficier à ceux qui vivent avec le syndrome d’Angelman ».

« Notre collaboration avec l’équipe de FAST et l’ensemble de la communauté du syndrome d’Angelman a été incroyablement productive et gratifiante depuis le début », a déclaré Jim Wilson, MD, PhD, directeur du programme de thérapie génique, professeur Rose H. Weiss et directeur du centre des maladies orphelines, et professeur de médecine et de pédiatrie à l’école de médecine Perelman de l’université de Pennsylvanie. «Nos deux équipes se sont investies dans leur mission et ont travaillé en étroite collaboration pour atteindre ce point d’inflexion critique, et  FAST et GTP ont pris une décision déterminante sur un candidat clinique humain prometteur afin de faire progresser cette thérapie génique rapidement et en toute sécurité pour le traitement potentiel du syndrome d’Angelman».

À PROPOS DE FAST

FAST est le plus grand organisme de financement de la recherche sur le syndrome d’Angelman au monde. Notre objectif est d’introduire des traitements dans la pratique médicale actuelle aussi rapidement et sûrement que possible. Nous espérons que les programmes que nous finançons conduiront à un soutien supplémentaire de la recherche de la part d’agences gouvernementales, d’autres sources de financement et d’organisations dans le monde entier.

Nous avons annoncé que FAST avait conclu un accord avec l’Université de Pennsylvanie pour développer une thérapie génique expérimentale à base de virus adéno-associé (AAV) pour le syndrome d’Angelman.(SA).

Zoomons un peu pour expliquer ce que cela signifie et comment nous en sommes arrivés là.

Chez FAST, nous séparons les approches thérapeutiques que nous soutenons par stratégie, ou piliers.

Le pilier 1 comprend des programmes thérapeutiques qui visent à remplacer le gène UBE3A manquant ou non fonctionnel dans les neurones des personnes atteintes du syndrome d’Angelman, ou « réparer la copie maternelle ». L’un des programmes de ce pilier de notre pipeline – une thérapie génique expérimentale par virus adéno-associé (AAV) pour le syndrome d’Angelman – vient de faire un grand pas en avant. Les données appuient maintenant l’avancement d’un candidat clinique humain par le biais d’une (IND) – la dernière étape avant de passer, espérons-le, aux essais cliniques sur l’homme.

Le programme de thérapie génique consiste à délivrer une copie saine du gène UBE3A manquant ou non fonctionnel directement dans les cellules du cerveau, appelées neurones. Cela permet aux neurones de produire la protéine UBE3Aqui est manquante ou qui ne fonctionne pas correctement. Les thérapies géniques peuvent être administrées de différentes manières : par injection dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (par exemple, dans le bas du dos, par ponction lombaire, ou à la base du crâne [ICM ou « intra cisterna magna »] ; dans le liquide situé en profondeur dans le cerveau, appelé ventricule [« intraventriculaire » ou ICV]) ; directement dans le tissu cérébral (« intraparenchymateux ») ou par une veine (« intraveineux »). Les virus ne traversent généralement pas très bien les vaisseaux sanguins qui entourent le cerveau (barrière hémato-encéphalique). Il est donc nécessaire d’administrer cette thérapie génique directement dans le cerveau ou le liquide céphalo-rachidien pour atteindre les neurones.

Chez FAST, nous parlons beaucoup de la vallée de la mort – l’abîme qui sépare la découverte d’un traitement, qui a souvent lieu dans un laboratoire universitaire, de son introduction dans le corps des êtres humains, ce qui est principalement du ressort des entreprises biotechnologiques ou pharmaceutiques. D’innombrables traitements, y compris des traitements prometteurs, ne franchissent pas ce canyon, pour un certain nombre de raisons. Celles-ci peuvent être liées à un médicament qui n’est pas sûr ou efficace, mais aussi de problèmes qui n’ont rien à voir avec la science, comme le manque de financement ou dépriorisation parce que le programme n’est pas essentiel pour l’entreprise. Parfois, les entreprises « tuent » un programme parce qu’elles doivent réduire les coûts ou qu’elles n’ont pas les ressources nécessaires pour le mener à bien.

Ce programme est prometteur d’après les premières études sur les animaux, à tel point que nous voulons faire tout ce qui est en notre pouvoir pour le protéger afin qu’il traversera cette vallée.

FAST s’est engagée à investir environ 14 millions de dollars, en fonction des étapes franchies, pour faire progresser ce programme de thérapie génique à travers les étapes de développement et de réglementation nécessaires pour lui permettre de passer à un premier essai clinique sur l’homme.

Ce qui est nouveau, c’est que toutes ces années de travail acharné portent enfin leurs fruits.

En 2017, FAST a commencé à financer le Dr Jim Wilson pour développer une thérapie génique pour le syndrome d’Angelman. Il est un pionnier dans ce domaine et nous l’avons spécifiquement sollicité pour tirer parti de son incroyable expertise et de ses connaissances avec cette plateforme pour travailler sur le syndrome d’Angelman. Vous pouvez suivre l’évolution de ce programme spécifique au fil des ans, grâce aux interventions de Jim lors de notre sommet :

La recherche et le développement de médicaments est un travail long et complexe. Dans le cas présent, pour commencer, de nombreuses variantes de la thérapie génique ont été examinées et testées. Une fois qu’un candidat a été choisi, il a fallu en tester les effets sur le modèle de la souris SA, puis des tests approfondis ont été effectués sur de plus grands animaux pour évaluer les signes précoces de toxicité.

Cette année, le Dr Wilson et son équipe ont finalement choisi un candidat humain, c’est-à-dire un composé destiné à être évalué chez l’homme, dans lequel ils ont confiance.

Au cours des années qui se sont écoulées depuis que nous avons commencé à financer ce programme, un nombre considérable de découvertes et de recherches précliniques ont été entreprises pour évaluer toutes les variantes d’une construction UBE3A pour trouver celui qui a montré des effets positifs dans les modèles animaux du syndrome d’Angelman, tout en montrant une sécurité, tolérabilité et biodistribution dans le cerveau de modèles animaux plus ou moins grands.

La biodistribution consiste à déterminer quels endroits du cerveau reçoivent effectivement la thérapie génique et quelle en est la quantité. Ces données récentes sur la biodistribution étaient importantes car elles montraient des signes de « correction croisée », ce qui signifie que le gène UBE3A est exprimé à partir d’une cellule et qu’il a un impact positif sur plusieurs cellules avoisinantes. Ce phénomène est extrêmement intéressant pour le SA, car il signifie que cette construction de thérapie génique AAV pourrait vraisemblablement améliorer la biodistribution de l’UBE3A dans l’ensemble du cerveau dans les cellules qui reçoivent la thérapie génique et les cellules voisines.

Après avoir fait preuve de diligence et d’attention, l’équipe de l’UPenn et le conseil scientifique de FAST ont décidé de faire progresser ce candidat vers l’humain. Cette prochaine étape d’études permettant l’obtention d’une IND qui est nécessaire pour mener ce projet à un premier essai clinique potentiel sur l’homme.

On parle de correction croisée lorsqu’une cellule recevant la thérapie génique par AAV fabrique la protéine UBE3A mais que cette même protéine UBE3A fabriquée par la thérapie génique est également détectée dans les cellules voisines qui ne sont pas infectées par le virus. La protéine UBE3A se répand dans d’autres cellules, multipliant ainsi son effet. Il s’agit là d’une découverte extrêmement intéressante, qui renforce les arguments en faveur de la poursuite de cette recherche.

Nous devons introduire le gène UBE3A dans le plus grand nombre de neurones possible. Mais la quantité de virus qui peut être délivrée dans le cerveau limitera le nombre de neurones « transduits », c’est-à-dire recevant le virus porteur du gène UBE3A. Si un nombre important de cellules n’a pas accès à cette copie de l’UBE3A, l’effet peut être limité, car seulement une petite partie du cerveau sera impactée.

La thérapie génique étant généralement considérée comme une thérapie à traitement unique, ou « une fois et réalisé », cela présente un défi particulier car, à l’heure actuelle, il n’est pas possible d’administrer une autre dose pour s’assurer que d’autres parties du cerveau soient transduites.

C’est un point qui continuera d’être soigneusement évalué dans le cadre des études permettant l’obtention d’une IND. Le dépistage précoce de la toxicité a déjà été effectué et a donné des résultats prometteurs, qui ont été présentés à la communauté l’année dernière (voir ici), ce qui a permis au programme de continuer à avancer.

Il s’agit de constructions de thérapie génique différentes qui utilisent des formes différentes du gène UBE3A ainsi que différents types de vecteurs AAV pour l’administration, de sorte que nous considérons chacun comme un médicament différent.

FAST se concentre sur la science, les résultats prometteurs et le potentiel d’une voie sûre et efficace pour toutes les plateformes thérapeutiques qui pourraient avoir un impact positif sur la vie de ceux que nous aimons vivant avec le SA. Nous comprenons que la plupart des sociétés pharmaceutiques ne seront jamais aussi passionnées que nous par la recherche de solutions pour le SA. Nous vivons avec la réalité de cette maladie tous les jours. Nos craintes sont plus importantes que tel ou tel mouvement boursier.

Le programme de l’université Penn a fait l’objet d’un solide effort scientifique depuis 2017, et les données récentes sont suffisamment solides pour aller de l’avant et réaliser un futur essai clinique. C’est ce que nous devions de prendre la décision de le faire avancer et de travailler dur, en collaboration avec l’équipe de Penn, pour mener le programme à un premier essai clinique chez l’homme après l’examen réglementaire. Nous ne voulons pas pas qu’un programme soit mis de côté à moins que la science ne l’exige. Heureusement, FAST est maintenant entouré de conseillers et d’experts très expérimentés, tous dédiés à la recherche de traitements potentiellement transformateurs pour le syndrome d’Angelman. C’est, et ce sera toujours, notre étoile polaire.

Chaque programme de thérapie génique est différent. Les prochaines étapes sont celles qui détermineront si et comment un essai clinique peut être réalisé. C’est ici que nous réalisons toutes les études dont l’organisme de réglementation a besoin pour donner le feu vert à un essai clinique.
Nous allons commencer ces études permettant l’obtention d’une IND et nous sommes optimistes et espérons que ces études soutiendront l’essai clinique de thérapie génique pour le syndrome d’Angelman.