Des doses allant jusqu’à 10 mg montrent une bonne tolérance et une activité clinique significative dans plusieurs domaines

Les autorités sanitaires britanniques et canadiennes ont approuvé une augmentation des doses

Ultragenyx exerce son option d’acquisition de GeneTx pour un paiement initial de 75 millions de dollars

Conférence téléphonique pour discuter de la mise à jour prévue à 17 h. heure de l’Est

NOVATO, Californie, 18 juill. 2022 (GLOBE NEWSWIRE) — Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ : RARE) et GeneTx Biotherapeutics LLC ont fourni aujourd’hui une mise à jour du programme sur le GTX-102 pour le traitement du syndrome d’Angelman (SA), incluant des données encourageantes de l’étude ouverte de phase 1/2 à doses croissantes chez des patients pédiatriques ayant un diagnostic génétiquement confirmé de délétion complète du gène UBE3A maternel. Les résultats provisoires de 9 patients du groupe R.-U./Canada et de 2 patients du groupe américain de l’étude de phase 1/2 démontrent une amélioration significative de la maladie clinique et un profil d’innocuité acceptable. Ces données provisoires ont soutenu une modification du protocole de l’étude de phase 1/2 qui a été approuvée par les autorités sanitaires britanniques et canadiennes en mai 2022 pour initier de nouvelles cohortes supplémentaires de patients à des doses de charge mensuelles plus élevées. L’étude a commencé à inscrire dans le cadre du protocole modifié et a dosé le premier patient de ces nouvelles cohortes.

« Nous constatons une activité clinique précoce encourageante dans plusieurs domaines et plusieurs mesures sans aucune preuve de problèmes de sécurité liés aux médicaments. L’effet thérapeutique devrait être encore amélioré en commençant par des doses de charge mensuelles plus élevées dont la tolérance a déjà été démontrée », a déclaré Emil D. Kakkis, M.D., Ph.D., directeur général et président d’Ultragenyx.« Ces données combinées à l’excellente science du Dr Scott Dindot, l’inventeur de GTX-102, nous ont donné la confiance nécessaire pour exercer notre option d’acquérir GeneTx plus tôt afin que nous puissions prendre l’initiative de faire progresser GTX-102 dans son développement à un stade avancé du syndrome d’Angelman. »

« Je suis convaincu que nous voyons des preuves d’un effet thérapeutique avec le GTX-102, bien qu’il soit encore tôt dans l’étude », a déclaré Erick Sell, M.D., professeur agrégé de neurologie et directeur de la clinique Angelman à l’hôpital pour enfants de l’est de l’Ontario, et chercheur principal de l’étude. « Je suis également encouragé par les améliorations de la qualité de vie que la plupart des familles de mon centre rapportent régulièrement et je pense que cela pourrait être un traitement prometteur pour les patients atteints du syndrome d’Angelman. »

Conception et dosage de l’étude

Le protocole approuvé au Royaume-Uni et au Canada a permis le recrutement jusqu’à 12 patients ; les sociétés ont terminé le recrutement de 6 patients dans la cohorte 4 plus jeune et ont plafonné le recrutement de 4 patients dans la cohorte 5 plus ancienne sur la base de données encourageantes précoces sur l’innocuité et l’efficacité afin de modifier le protocole et de commencer à doser les patients nouvellement recrutés à des niveaux plus élevés. Au moment de l’arrêt des données, 9 de ces 10 patients traités avaient atteint le jour 128 de l’étude ou plus.

Six patients de la cohorte 4 plus jeune ont initié le dosage à 3,3 mg et 4 patients de la cohorte 5 plus âgée ont initié le dosage à 5 mg. Les patients ont été titrés sur une base individuelle. Quatre patients de la cohorte 4 plus jeune ont atteint la première visite de dose de pré-maintenance (PMD) au jour 170 et ont reçu des doses de 7,5 mg, et l’un de ces patients a atteint la deuxième dose de PMD à 10 mg. Les données étaient disponibles sur 3 patients jusqu’à la première visite PMD. Trois des patients les plus âgés de la cohorte 5 ont atteint la première dose de PMD et ont reçu des doses de 10 mg, et l’un de ces patients avait des données disponibles à la date limite des données.

Le protocole approuvé aux États-Unis a permis de recruter jusqu’à 8 patients inscrits dans deux groupes, un groupe de comparaison actif et un groupe de comparaison apparié selon l’âge. Quatre patients âgés de 4 à ≤ 8 ans ont reçu 4 doses mensuelles de 2 mg de GTX-102 et 2 patients avaient des données au jour 128 disponibles au moment de l’analyse.

Résultats de sécurité intermédiaires

Jusqu’à présent, 14 patients ont reçu un traitement, 10 dans le cadre du protocole britannique et canadien et 4 dans le cadre du protocole américain. Parmi ceux-ci, 7 patients ont reçu des doses cumulées supérieures à 20 mg et 13 patients ont plus de 147 jours d’exposition au traitement. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave lié au traitement de quelque type que ce soit ni aucun événement indésirable lié à la faiblesse des membres inférieurs observé chez ces patients. Les événements indésirables les plus courants dans les cohortes R.-U./Canada (cohortes 4 et 5) étaient les vomissements (5/10), la COVID (4/10), les infections des voies respiratoires supérieures (3/10) et les maux de dos transitoires (2/10). Dans la cohorte américaine, 2 des 4 patients n’ont présenté aucun événement indésirable, un troisième a eu des difficultés transitoires à dormir et le quatrième patient a eu des vomissements, une infection des voies respiratoires supérieures et une hépatite asymptomatique à EBV qui ont disparu et le patient a repris le traitement.

Les taux de protéines du liquide céphalo-rachidien (LCR) sont restés stables tout au long de l’étude, ce qui correspond à l’absence d’inflammation. Il y a eu un cas d’élévation des protéines du LCR dans le protocole Royaume-Uni/Canada qui était dû à une réactivation asymptomatique du virus varicelle-zona. La protéine s’est normalisée et le patient a repris le dosage sans aucun problème. Un sujet du protocole américain avait une seule protéine CSF légèrement élevée qui s’est résolue lors de l’évaluation ultérieure.

Efficacité intermédiaire dans les cohortes 4 et 5 (9 patients sur 10 évaluables)

L’« AS Change Scale » (Clinical Global Impression of Change, ou CGI-C-AS) et l’« AS Severity Scale » (Clinical Global Impression of Severity, ou CGI-S-AS) sont des évaluations cliniciennes utilisées pour évaluer les patients sur cinq domaines (sommeil, comportement, communication, motricité globale et motricité fine) et changement global. L’échelle de changement AS est une échelle relative d’amélioration, et l’échelle de gravité AS est une échelle objective avec des critères pour chaque changement de gravité du domaine.

Les évaluations de l’échelle de changement AS au jour 128 montrent que 7 patients sur 9 se sont améliorés par rapport au départ dans au moins 3 domaines sur 5 et dans le score global. Ces données sont étayées par les évaluations de l’échelle de gravité de la SA prises au départ et au jour 128, où 6 patients ont présenté une diminution de la gravité dans au moins 2 domaines sur 5 et dans le score global.

De plus, un patient de la cohorte 4 a montré une amélioration de 2 ou 3 points sur l’échelle de gravité de AS dans les 5 domaines lors de l’évaluation de la PMD au jour 170. Cela suggère une amélioration continue à partir du jour 128 avant de recevoir la cinquième dose.

Ces améliorations prometteuses des scores de changement et de gravité du SA ont également été soutenues par les autres mesures cliniques, notamment les échelles de développement du nourrisson et du tout-petit de Bayley (Bayley-4), réalisées par un psychologue qualifié ; l’échelle de comportement adaptatif Vineland-3, qui est aussi réalisée par un clinicien ; et l’Observed Reported Communication Ability (ORCA), un questionnaire basé sur le retour des aidants.

Efficacité intermédiaire chez les patients américains (2 patients sur 4 évaluables)

Les évaluations de l’échelle de changement AS prises au départ et au jour 128 chez 2 patients montrent que les deux ont eu une amélioration relative par rapport au départ dans au moins 3 des 5 domaines et dans l’ensemble. Ces données ont été étayées par les évaluations de l’échelle de gravité du SA prises au départ et au jour 128, où les deux patients ont présenté une diminution de la gravité dans au moins 2 des 5 domaines et dans l’ensemble.

« Nous traitons des personnes gravement atteintes du développement qui sont non verbales et ont normalement un rythme d’apprentissage très lent, ne faisant que des progrès minimes au fil des ans sur la base d’observations cliniques et d’études d’histoire naturelle », a déclaré Elizabeth Berry-Kravis, M.D., Ph.D., Professeur de pédiatrie au Rush University Medical Center et chercheur principal de l’étude. « Les changements que nous avons observés cliniquement en moins d’un an chez les cinq patients d’origine et les patients actuels, qui sont également capturés par les échelles de changement et de gravité du SA, peuvent sembler minimes mais sont des améliorations vraiment importantes, compte tenu du taux de développement et des progrès dans le syndrome d’Angelman. »

Évaluations spécifiques à un domaine

Des évaluations spécifiques à plusieurs domaines et des entretiens avec les aidants ont soutenu les résultats des échelles de changement AS (CGI-C-AS) et de gravité (CGI-S-AS). Les changements dans les domaines fonctionnels du sommeil, du comportement, de la communication, de la motricité globale et de la motricité fine chez les patients ont démontré une activité clinique positive du GTX-102.

La direction sera rejointe par les investigateurs Dr. Sell et Dr. Berry-Kravis pour fournir un résumé détaillé des données dans ces domaines lors de la conférence téléphonique avec les investisseurs d’aujourd’hui.

Modification de l’étude et augmentation de la dose

Dans le cadre de la nouvelle modification de l’étude approuvée au Royaume-Uni et au Canada, des cohortes de sélection de dose supplémentaires seront recrutées séquentiellement avec de nouveaux patients à des doses de départ progressivement plus élevées allant de 7,5 à 14 mg en fonction de l’âge. Une cohorte 6 plus jeune commencera avec un dosage à 7,5 mg et une cohorte 7 plus âgée à 10 mg. Une fois qu’une efficacité cliniquement suffisante est observée, deux cohortes élargies recruteront 20 patients dans chaque tranche d’âge en utilisant l’algorithme de dosage optimal déterminé à partir des cohortes de sélection de dose. Ces patients fourniraient des informations sur l’efficacité et l’innocuité à plus long terme du programme. Ultragenyx cherchera à lancer le protocole modifié aux États-Unis en attendant les discussions avec la FDA.

Dans la phase d’entretien, les patients de toutes les cohortes recevront un traitement avec GTX-102 une fois tous les 3 mois après la dernière dose mensuelle de GTX-102 du patient, avec des augmentations de dose incrémentielles possibles jusqu’à une dose maximale de 14 mg en fonction de l’obtention d’une réponse clinique adéquate.

Conférence téléphonique pour les investisseurs et diffusion Web

Ultragenyx organisera une conférence téléphonique avec les investisseurs aujourd’hui, lundi 18 juillet 2022, à 14 h. PT / 17h00 ET pour discuter des résultats. La webdiffusion en direct et rediffusée de l’appel sera disponible sur le site Web de la société à l’adresse https://ir.ultragenyx.com/events-presentations. Pour participer à l’appel en direct, veuillez-vous inscrire en cliquant sur le lien suivant (lien d’inscription), et vous recevrez les détails de composition. La rediffusion de l’appel sera disponible pendant un an.

À propos du syndrome d’Angelman

Le syndrome d’Angelman est une maladie neurogénétique rare causée par la perte de fonction de l’allèle hérité de la mère du gène UBE3A. Le modèle de transmission spécifique à la mère du syndrome d’Angelman est dû à l’empreinte génomique d’UBE3A dans les neurones du système nerveux central, un phénomène naturel dans lequel l’allèle UBE3A maternel est exprimé et l’UBE3A paternel ne l’est pas. Le silence de l’allèle UBE3A paternel est régulé par le transcrit antisens UBE3A (UBE3A-AS), la cible visée de GTX-102. Dans presque tous les cas de syndrome d’Angelman, l’allèle maternel UBE3A est soit manquant, soit muté, ce qui entraîne une expression limitée ou nulle de la protéine. Cette condition n’est généralement pas héréditaire mais survient plutôt spontanément. On estime qu’il affecte 1 personne sur 12 000 à 1 personne sur 20 000 dans le monde.

À propos de GTX-102

GTX-102 est un oligonucléotide antisens expérimental administré par voie intrathécale et conçu pour cibler et inhiber l’expression d’UBE3A-AS. Des études non cliniques montrent que GTX-102 réduit les niveaux d’UBE3A-AS et réactive l’expression de l’allèle UBE3A paternel dans les neurones du SNC. La réactivation de l’expression paternelle d’UBE3A dans des modèles animaux du syndrome d’Angelman a été associée à des améliorations de certains des symptômes neurologiques associés à la maladie. Le GTX-102 a reçu la désignation de médicament orphelin, la désignation de maladie pédiatrique rare et la désignation Fast Track de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. En août 2019, GeneTx et Ultragenyx ont annoncé un partenariat pour développer GTX-102, Ultragenyx recevant une option exclusive pour acquérir GeneTx.

À propos d’Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx est une société biopharmaceutique engagée à proposer aux patients de nouveaux produits pour le traitement de maladies génétiques rares et ultra-rares graves. La société a construit un portefeuille diversifié de thérapies approuvées et de produits candidats visant à traiter des maladies avec des besoins médicaux non satisfaits élevés et une biologie claire pour le traitement, pour lesquelles il n’existe généralement pas de thérapies approuvées traitant la maladie sous-jacente.

La société est dirigée par une équipe de direction expérimentée dans le développement et la commercialisation de thérapies contre les maladies rares. La stratégie d’Ultragenyx repose sur le développement de médicaments efficaces en termes de temps et de coûts, dans le but de fournir des thérapies sûres et efficaces aux patients avec la plus grande urgence.

Pour plus d’informations sur Ultragenyx, veuillez visiter le site Web de la société à l’adresse : www.ultragenyx.com.

Énoncés prospectifs et utilisation des médias numériques

À l’exception des informations historiques contenues dans le présent communiqué de presse, les questions énoncées dans ce communiqué de presse, y compris les déclarations relatives aux attentes et aux projections d’Ultragenyx concernant ses plans d’affaires et ses objectifs pour le GTX-102, le potentiel thérapeutique et les avantages cliniques du GTX-102, les attentes concernant la sécurité et la tolérabilité du GTX-102, et les développements cliniques futurs du GTX-102 sont des déclarations prospectives au sens des dispositions de la « sphère de sécurité » de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Ces déclarations prospectives impliquent des risques substantiels et des incertitudes qui pourraient faire en sorte que nos programmes de développement clinique, nos résultats futurs, nos performances ou nos réalisations diffèrent considérablement de ceux exprimés ou sous-entendus par les déclarations prospectives. Ces risques et incertitudes comprennent, entre autres, la capacité de l’entreprise à développer avec succès le GTX-102, les effets de la pandémie de COVID-19 sur les activités cliniques, les résultats commerciaux et d’exploitation de l’entreprise, l’incertitude et les retards potentiels liés au développement clinique des médicaments. , le risque que les résultats cliniques démontrés dans les données intermédiaires de nos essais cliniques puissent changer sensiblement ou augmenter les incidents d’événements indésirables à mesure que le recrutement des patients se poursuit et/ou que davantage de données sur les patients deviennent disponibles, la capacité de la société à atteindre ses objectifs de développement projetés dans les délais prévus, les risques et les incertitudes liés au processus d’approbation réglementaire, les opportunités de marché plus petites que prévu pour les produits et les produits candidats de la société, les risques de fabrication, la concurrence d’autres thérapies ou produits, notre capacité à intégrer les produits ou les entreprises acquis et d’autres questions qui pourraient affecter la suffisance de trésorerie, équivalents de trésorerie et court terme en investissements pour financer les opérations, les résultats d’exploitation et les performances financières futures de la société, le calendrier des activités d’essais cliniques et les rapports sur les résultats de celles-ci, ainsi que la disponibilité ou le potentiel commercial des produits et candidats-médicaments d’Ultragenyx. Ultragenyx n’assume aucune obligation de mettre à jour ou de réviser les déclarations prospectives. Pour une description plus détaillée des risques et des incertitudes qui pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent de ceux exprimés dans ces déclarations prospectives, ainsi que des risques liés à l’activité d’Ultragenyx en général, consultez le rapport trimestriel d’Ultragenyx sur formulaire 10-Q déposé auprès de la Securities and Exchange Commission le 6 mai 2022, et ses rapports périodiques ultérieurs déposés auprès de la Securities and Exchange Commission.

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